I tumori del colonretto
Coordinatore:
R. Cavaliere, Roma
Gruppo di lavoro:
B. Andreoni, Milano
A. Corinaldesi, Bologna
M. Gasparini, Milano
R. Labianca, Milano
M. Ponz de Leon, Modena
R. Pozzi Mucelli, Trieste
P. Riva, Cesena
R. Rosso, Genova
R. Zucali, Milano
Medico di famiglia:
M. Cappelletti, Alessandria
Gruppo di consenso:
N. Cellini, Roma
B. D’Avanzo, Milano
E Di Costanzo, Terni
R. Doci, Milano
G. Gardani, Milano
L. Gennari, Milano
C. La Vecchia, Milaffi
M. Lopez, Roma
F. Pantano, Roma
B. Terracini, Torino
R. Tersigni, Roma
M.G. Trov~, Aviano PN
V. Valentini, Roma
1.0 Epidemiologia e fattori di rischio
Il carcinoma del grosso intestino rappresenta una delle principali cause di morbosit^ e mortalit^ neoplastica in tutti i Paesi occidentali e ad alto sviluppo tecnologico. In Italia si ammalano ogni anno di tumore maligno del colonretto dalle 20 alle 30 mila persone; circa la met^ destinata a morire a causa della malattia. Un’incidenza grezza, in Italia, di 30-50 nuovi casi, per anno, per 100.000 abitanti; i tassi pi alti si registrano nell’Italia centrosettentrionale, quelli pi bassi nel meridione. La malattia colpisce uomini e donne con uguale frequenza, sebbene i tumori del retto mostrino una maggior prevalenza nel sesso maschile.
I tumori del grosso intestino presentano almeno tre caratteristiche, che nel loro insieme non si osservano in nessun altro tipo di neoplasia:
1.2 Fattori ambientali di rischio
I fattori ambientali che si associano a un aumentato rischio di cancro colorettale sono prevalentemente di natura alimentare. Tra questi, i pi documentati da studi caso-controllo sono:
Pi controverso il ruolo di altri fattori, quali il consumo di bevande alcoliche e di carboidrati raffinati. Un’alimentazione ricca di frutta e vegetali in genere sembra invece svolgere un ruolo protettivo, sia per il contenuto in fibra non assorbibile, sia per l’abbondanza di fattori vitaminici. Tra i fattori non legati all’alimentazione, molto controverso il ruolo del fumo di tabacco, mentre sembra esserci un certo accordo sul fatto che l’attivit^ fisica - moderata o intensa - svolga un ruolo protettivo. Non vi alcun dato consistente sull’eventuale associazione con particolari attivit^ lavorative.
Il medico di medicina generale si trova nella posizione ideale per suggerire al paziente i cambiamenti alimentari opportuni e per ricercare la presenza di obesit^, al fine di consigliare la riduzione del peso corporeo anche attraverso l’aumento dell’attivit^ fisica.
Sebbene il gruppo dei fattori di rischio sembri abbastanza fitto, occorre tuttavia sottolineare che si tratta sempre di rischi piuttosto bassi, e lo stesso vale per i fattori protettivi. In altre parole il rischio legato ai vari fattori alimentari, anche se significativo dal punto di vista statistico, non pu~ certo paragonarsi, nelle sue implicazioni pratiche, al rapporto esistente fra fumo e cancro del polmone, o fra virus epatici e carcinoma epatico.
1.3 Polipi colorettali e altri fattori di rischio
Vi ormai completo accordo - fra clinici e patologi - nel ritenere che la gran maggioranza dei carcinomi colorettali si sviluppi a partire da lesioni inizialmente benigne, i polipi adenomatosi. La sequenza adenoma-carcinoma stata in principio suggerita da dati morfologici, poi consolidata da dati clinici ed epidemiologici, e ultimamente confermata anche da osservazioni biomolecolari. Ci~ tuttavia non esclude che una parte (si ritiene ridotta) di tumori colorettali possa anche svilupparsi ex novo, cio senza essere preceduta da adenomi. L’importanza della sequenza adenoma-carcinoma intuitiva: essendo i polipi facilmente asportabili per via endoscopica, teoricamente possibile interrompere tale sequenza - e quindi prevenire lo sviluppo di un tumore maligno - attraverso periodici controlli endoscopici dei soggetti a rischio.
Gli adenomi colorettali sono molto frequenti nella popolazione generale, e non noto quali e quanti di questi adenomi siano destinati a evolvere verso lesioni maligne (non noto il tempo richiesto per tale trasformazione). Si ritiene tuttavia che il rischio di evoluzione verso una forma cancerosa sia dipendente:
Un ultimo indicatore di rischio, sia per gli adenomi sia per i carcinomi colorettali, rappresentato dal l’invecchiamento. Sebbene tale fattore sia ovviamente di per sZ poco influenzabile, va tenuto presente nel definire le categorie a rischio da sottoporre ad accertamenti endoscopici.
2.0 Fattori familiari ed ereditari
Almeno due tipi di tumore colorettale hanno un’origine sicuramente genetica, di tipo autosomico dominante: la poliposi familiare (o adenomatosis coli, FAP, usando l’acronimo anglosassone) e il cancro colorettale ereditario non su poliposi (sindrome di Lynch, o HNPCC, sempre dall’inglese).
La diagnosi di FAP relativamente semplice: l’intero grosso intestino presenta numerose formazioni polipose (di regola non meno di 100), e in molti casi letteralmente "tappezzato" da migliaia di polipi di varie dimensioni. Pi difficile interpretare quei casi, per altro rari, in cui si osservano dai 50 ai 100 polipi. Il tratto fenotipico (per l’appunto, la poliposi colorettale) non presente alla nascita, ma si manifesta solitamente fra i 10 ed i 15 anni (pur con varie eccezioni). Vista la natura genetica della malattia, i familiari di primo grado dei paziente affetto sono tutti a elevatissimo rischio (dell’ordine del 50% di poter contrarre o di aver gi^ contratto la malattia, e vanno pertanto sottoposti a controlli endoscopici, iniziando all’et^ di 12-16 anni. Posta la diagnosi di FAP (su base endoscopica e con conferma istologica), il trattamento di scelta quello chirurgico (colectomia totale con anastomosi ileorettale o proctocolectomia totale con anastomosi ileoanale con pouch), che va di solito eseguito fra i 18 ed i 22 anni.
Se non trattata, la poliposi familiare evolve verso lo sviluppo di un cancro colorettale praticamente nel 100% dei casi. I disturbi per questi pazienti, tuttavia, non si limitano al colonretto: esistono infatti numerose "manifestazioni extracoliche" che vanno ricercate e sorvegliate nel tempo. Fra queste, le pi importanti sono:
In presenza di numerose manifestazioni extracoliche (specie osteomi) molti autori preferiscono definire la malattia come sindrome di Gardner. Infine, i pazienti trattati con anastomosi ileorettale sono a rischio di polipi (e di carcinoma) del retto residuo, e vanno pertanto sottoposti a regolari controlli endoscopici.
2.2 Cancro colorettale ereditario
La diagnosi di HNPCC complessa perchZ mancano le caratteristiche fenotipiche che permettano di distinguere tali neoplasie dai pi comuni carcinomi sporadici. In generale, la HNPCC va sospettata in presenza dei seguenti fattori:
In molte famiglie, tuttavia, l’espressione clinica della malattia pu~ essere incompleta, e in questo caso la diagnosi potr^ solo essere sospettata; tali famiglie vanno attentamente seguite nel tempo, al fine di verificare l’eventuale comparsa di un quadro clinico pi orientativo verso una forma di HNPCC. La terapia del cancro colorettale ereditario (e delle forme sospette) chirurgica.
2.3 Identificazione e sorveglianza dei pazienti FAP o HNPCC
Sia per la poliposi familiare sia per la sindrome di Lynch sono stati di recente individuati vari geni responsabili, quando mutati, della malattia. La ricerca di queste mutazioni (possibile anche in Italia, in numerosi laboratori altamente specializzati) di grande importanza pratica, quando possibile, in tutti i casi di HNPCC e in una parte dei casi sospetti. Se infatti viene documentata una mutazione in un determinato nucleo familiare, sar^ possibile ricercare la stessa anomalia nei familiari a rischio di cancro; coloro che risulteranno positivi saranno ovviamente sorvegliati nel tempo con particolare attenzione, poichZ il rischio di sviluppare un cancro del grosso intestino (o di altri organi bersaglio) teoricamente del 100%. I familiari che risulteranno negativi saranno rassicurati, e non avranno bisogno di controlli endoscopici. ι bene tuttavia sottolineare che tali test sono stati elaborati solo negli ultimi due anni, e che pertanto occorrer^ tempo prima di poter valutare la loro reale rilevanza nella diagnosi (specie nel caso della HNPCC).
Per quanto concerne la FAP, i soggetti a rischio vanno individuati in base alla loro posizione nell’albero genealogico della famiglia (fratelli o figli di individui affetti), oppure in base ai sopramenzionati test biomolecolari. I soggetti a rischio dovrebbero eseguire un primo accertamento endoscopico fra i 12 e i 16 anni di et^ e quindi, in caso di negativit^, ripetere tale accertamento ogni 2-3 anni fino ai 40-45 anni.
I soggetti a rischio di HNPCC saranno anch’essi individuati in base alla loro posizione nell’albero genealogico, oppure in base ai test biomolecolari (che, al momento attuale, permettono di riconoscere non pi del 15-20% di tutte le famiglie con un quadro clinico di HNPCC). Tali soggetti dovrebbero eseguire una prima colonscopia attorno ai 25 anni di et^. Un intervallo ideale, pi adeguato per un’attenta sorveglianza, potrebbe essere quello di 2-3 anni, possibilmente per tutta la durata della vita. Altri accertamenti, sempre a partire dai 25-30 anni, saranno rivolti alla diagnosi precoce dei tipi di tumore che caratterizzano la sindrome (endometrio, stomaco e apparato urinario in particolare).
Oltre alle sindromi ereditarie, una pi o meno spiccata familiarit^ neoplastica per tumori colorettali presente in circa il 10% dei pazienti con tumori del grosso intestino. Detto in termini diversi, i familiari di primo grado di pazienti con carcinoma colorettale presentano un rischio per questo tipo di tumore che circa tre volte maggiore rispetto a quello di individui senza familiarit^. Vi un generale consenso, pertanto, nel suggerire un accertamento colonscopico - solitamente attorno ai 45-50 anni - a tutti i parenti di primo grado di pazienti che abbiano sviluppato tumori del grosso intestino apparentemente sporadici. Pi controverso se ripetere tali accertamenti a intervalli di tempo regolari, sottoponendo cos' il familiare a rischio a un intenso piano di sorveglianza.
Il medico di medicina generale, attraverso l’anamnesi individuale, a cui spesso collegata la cura del nucleo familiare, opera in una realt^ idonea a riconoscere la FAP, la sindrome di Lynch e la generica familiarit^ neoplastica specifica per la sede. Egli pu~ pertanto consigliare a ognuna delle tre categorie l’iter diagnostico, terapeutico e di sorveglianza pi appropriato per la corretta gestione di questi pazienti e dei loro familiari a rischio.
2.5 Screening del carcinoma colorettale
Al di fuori dei suddetti gruppi a rischio, metodi efficaci di screening del cancro colorettale includono la ricerca del sangue occulto e l’endoscopia. Non ci sono evidenze che consentano di affermare quali di questi due metodi sia pi efficace, e non esistono attualmente i presupposti per adottare, al di fuori di studi clinici controllati, un programma di screening sulla popolazione generale.
3.0 Anatomia patologica dei tumori del colonretto
Le neoplasie del grosso intestino prevalenti sono di natura epiteliale, e secondo il loro comportamento biologico, benigno o maligno, sono chiamate rispettivamente adenomi o carcinomi. Questi tumori rappresentano un interessante modello di cancerogenesi, in quanto le fasi principali della loro storia naturale sono abbastanza note, con un chiaro passaggio dalle forme benigne a quelle maligne.
Possono presentare una diversa morfologia, secondo la presenza o meno di un peduncolo (peduncolati o sessili) e la loro architettura generale; la mucosa, infatti, pu~ essere costituita da ghiandole allungate, tubuliformi, oppure pu~ sollevarsi in sottili proiezioni digitiformi, dando luogo nel primo caso agli adenomi tubulari e, nel secondo, agli adenomi villosi. Se i due tipi di struttura coesistono, l’adenoma viene chiamato tubulare quando ha un aspetto tubuliforme per almeno i suoi tre quarti, villoso se pi della met^ ha un’architettura villosa, e tubulovilloso quando l’aspetto villoso ne rappresenta una parte fra un quarto e la met^. Gli adenomi tubulari sono in genere peduncolati, mentre i villosi sono quasi sempre sessili. Gli adenomi sono tubulari nel 90-95% dei casi, villosi nell’uno per cento e misti nel 5-10%.
Gli adenomi tubulari
Insorgono in circa la met^ dei casi nel sigmaretto, e nella met^ dei casi come lesione unica; quando sono di piccole dimensioni sono sessili, ma crescendo (fino a un massimo di 2-3 cm) acquistano un sottile peduncolo connettivo-vascolare rivestito in genere da mucosa normale, sulla cui estremit^ situata la "testa" della neoplasia; questa costituita da una proliferazione di ghiandole ramificate in vario modo, con o senza produzione di muco.
Gli adenomi villosi
Sono localizzati soprattutto nel sigmaretto come lesioni sessili di ampie dimensioni (fino a circa 10 cm di diametro), facilmente sanguinanti.
I tumori maligni sono sempre adenocarcinomi. Sono distribuiti variamente lungo il decorso del grosso intestino, preferendo il colon sinistro in una percentuale di casi variabile fra il 50 ed il 70%, secondo le casistiche e le zone geografiche; recentemente viene riportato un aumento delle localizzazioni nel colon destro, fino al 25% del totale dei casi. Macroscopicamente il loro aspetto varia secondo la sede, essendo a destra vegetanti, mentre a sinistra formano una placca ulcerata, che pu~ interessare ad anello l’intera circonferenza dell’intestino, provocando una stenosi.
L’adenocarcinoma del colon insorge all’interno degli adenomi, in particolare di quelli villosi con diametro superiore ai 4 cm; negli adenomi tubulari o tubulovillosi la trasformazione maligna ha luogo, in genere, nelle aree con architettura villosa. Il passaggio dalla neoplasia benigna a quella maligna segue le classiche fasi morfologiche della progressione tumorale: displasia di vario grado (lieve, media, grave), carcinoma in situ, carcinoma infiltrante; l’infiltrazione, a sua volta, interessa direttamente la parete intestinale negli adenomi sessili, mentre in quelli peduncolati coinvolge dapprima il peduncolo.
La trasformazione adenoma-carcinoma secondaria a una serie di modificazioni del genoma della popolazione neoplastica, alcune delle quali sono ormai note, come mutazioni del gene apc (adenomatous polyposis coli) e del gene ras, ipometilazione del DNA, perdita allelica nel cromosoma 18q (DM deleted in colon cancer) e nel cromosoma 17p (gene p53).
3.3 Fattori di indicazione prognostica
Come per le altre neoplasie pi comuni, anche per il colonretto sono stati ricercati parametri biologici in grado di fornire indicazioni prognostiche. Questi studi, tuttavia, sebbene interessanti ai fini di una caratterizzazione biologica, raramente hanno fornito risultati applicabili alla pratica clinica. Il motivo va principalmente ricercato nella stretta dipendenza della prognosi di questi pazienti dalla stadiazione al momento della diagnosi. In altre parole, i vari parametri studiati solitamente si mostravano legati alla sopravvivenza in analisi univariata, ma tale correlazione veniva per lo pi persa quando, in analisi multivariata, s’introduceva anche la variabile "stadio". Ne consegue che la ricerca di indicatori biologici andrebbe eseguita all’interno di ciascuna classe di Dukes o TNM (vedi paragrafo 4).
Dopo queste premesse, i principali risultati possono cos' riassumersi:
Ploidia
Due terzi dei carcinomi colorettali sono in genere aneuploidi e un terzo diploidi; i carcinomi aneuploidi sembrano avere una prognosi pi grave, anche se non vi consenso assoluto su tale dato.
Cinetica cellulare
Dagli studi finora condotti si dedotto un significato prognostico della sola fase S (o S+G2) citofluorimetrica, mentre contrariamente a quanto osservato in altri tumori (per esempio quello della mammella), non vi una evidenza concreta di un rapporto tra cinetica cellulare (valutata con 3H-tirnidina, PCNA, bromodeossiuridina, Ki-67 e altri metodi) e prognosi, se non limitatamente a qualcuno degli stadi di Dukes.
Espressione di oncogenilantioncogeni
Le neoplasie colorettali possono esprimere vari oncogeni o geni soppressori (p53, K-ras, c-erbB-2, e-myc, nm23 e tanti altri); nessuno di questi nuovi parametri si dimostrato di utilit^ clinica quale indicatore prognostico, sebbene sempre maggiore sia l’evidenza dell’associazione tra l’iperespressione di p53 e una prognosi pi severa.
Miscellanea
Molti altri parametri sono stati studiati nei carcinomi colorettali (tipo di mucine, infiltrazione linfocitaria, pattern di crescita, citochine, densit^ di capillari, eccetera), e solo il fattore VIII (angiogenesi) si rivelato di una qualche utilit^ sul piano clinico. ι auspicabile che informazioni cliniche rilevanti possano essere fornite dagli studi attualmente in corso nell’ambito del progetto CNR-ACRO.
4.0 Classificazioni dei carcinomi del colonretto
La stadiazione del carcinoma colorettale, secondo il sistema TNM, universalmente accettata per stimare la prognosi, definire la terapia pi adatta e valutare i risultati. Consente una descrizione dell’estensione della malattia neoplastica in un dato momento, ricorrendo a tre parametri:
La combinazione dei tre elementi permette di assegnare il singolo tumore a uno stadio, che ha una prognosi e una terapia proprie.
La stadiazione clinica (cTNM) impiegata per valutare l’estensione della malattia prima d’intraprendere qualsiasi terapia. La stadiazione chirurgica (sTNM) consente l’acquisizione di elementi aggiuntivi sull’estensione del processo neoplastico nei pazienti sottoposti alla resezione del colon o del retto. La stadiazione patologica (pTNM) consente infine precisazioni sul materiale patologico asportato nel corso dell’exeresi chirurgica, mentre la stadiazione autoptica (aTNM) fornisce informazioni post mortem.
4.1 Classificazione TNM-U1CC dei carcinomi del colonretto
T2 Tumore che invade la muscolare propria
T3 Tumore che penetra nei tessuti pericolici e perirettali
T4 Tumore che invade direttamente altri organi
N0 Non metastasi nei linfonodi regionali
N1 Metastasi in 1-3 linfonodi pericolici o perirettali
N2 Metastasi in 4 o pi linfonodi pericolici o perirettali
N3 Metastasi in uno o pi linfonodi lungo i tronchi vascolari
M0 Assenza di metastasi a distanza
M1 Metastasi a distanza
4.2 Suddivisione in stadi dei carcinomi del colonretto
Stadio I T1-2 N0 M0 (Dukes A)
Stadio II T3-4 N0 M0 (Dukes B)
Stadio III Ogni T - N1-2-3 M0 (Dukes C)
Stadio IV Ogni T - Ogni N - M1 (Dukes D)
4.3 Classificazione secondo Dukes (modificata Astler-Coller)
Stadio A Infiltrazione limitata alla mucosa
Stadio B1 Infiltrazione che si estende alla muscolare senza attraversarla - Linfonodi indenni
Stadio B2 Infiltrazione che attraversa la muscolare - Linfonodi indenni
Stadio C1 Come B1, ma con metastasi linfonodali
Stadio C2 Come B2, ma con metastasi linfonodali
Stadio D Metastasi a distanza
Gli accertamenti diagnostici devono essere guidati dalla valorizzazione dei segni e dei sintomi emergenti durante un’accurata visita clinica che comprenda anche l’esecuzione di un’esplorazione rettale digitale. Un’esplorazione rettale un esame semplice che, pur limitandosi solo al tratto distale del retto, pu~ consentire di svelare sino al 10-15% dei tumori del grosso intestino.
Considerata l’importanza della visita clinica, nella diagnostica del carcinoma colorettale deve essere valorizzato il ruolo dei medico di medicina generale. Il medico di famiglia pu~, meglio di ogni altro, conoscere lo stile di vita e i fattori di rischio dei propri pazienti; inoltre pu~ svolgere un ruolo insostituibile nel fornire informazioni e consigli, riducendo cos' l’ansia e l’angoscia collegate con l’interpretazione soggettiva dei sintomi e delle procedure diagnostiche proposte. Una miglior comunicazione tra medico di famiglia e medico specialista si traduce in un vantaggio concreto per il paziente sia nella fase diagnostica sia nel follow-up.
5.1 Esami di maggiore utilit^ nella diagnosi
Rettosigmoidoscopia
Eseguita con strumento flessibile, di facile esecuzione e ben tollerata, e richiede una preparazione semplice, consistente in un microclistere due ore prima dell’esame. Possiede discreta sensibilit^, dal momento che il 70% dei carcinomi sporadici del grosso intestino localizzato nel colon sinistro. Inoltre la rettosigmoidoscopia, applicata come test di screening e associata a eventuale polipectomia, sembra indurre una significativa riduzione della mortalit^ da carcinoma colorettale. La sola limitazione consiste nell’ovvia inadeguatezza diagnostica nei confronti delle lesioni del colon prossimale.
Colonscopia
ι un’indagine discretamente invasiva, che richiede una preparazione fastidiosa per il paziente (somministrazione di un purgante nel pomeriggio del giorno precedente), compensata peraltro dall’accuratezza diagnostica per i tumori del grosso intestino, con sensibilit^ e specificit^ superiori al 95%. Nel settore dello screening, indispensabile in popolazioni a rischio (familiarit^, polipi o carcinomi colorettali pregressi, presenza di malattie infiammatorie intestinali) e consente il trattamento simultaneo di eventuali polipi presenti. Le complicanze si verificano nell’1-2% dei casi circa: il sanguinamento dopo polipectomia pi frequente, mentre molto rara la perforazione, che necessita per~ di intervento chirurgico con carattere d’urgenza.
La colonscopia comunque indicata prima del trattamento dei tumori del grosso intestino allo scopo di escludere l’esistenza di polipi o tumori sincroni.
Clisma con doppio mezzo di contrasto
Possiede una sensibilit^ globale del 94%. Nel caso dei polipi, la sensibilit^ dipende dalle dimensioni: 22% per i polipi di 2-3 mm, 56% per i polipi di 4-5 mm, 83% per polipi compresi tra i 6 e i 9 mm, quasi il 100% per i polipi maggiori di 1 cm. L’accuratezza diagnostica molto variabile in rapporto all’esperienza del radiologo e alla preparazione intestinale, che deve essere accurata dal momento che eventuali residui fecali interferiscono con la qualit^ dell’esame. Il clisma con doppio mezzo di contrasto preferibile alla colonscopia nel dubbio di lesioni perforate e nelle neoplasie stenosanti che non consentono la progressione dell’endoscopio (preferibile in tali casi il clisma con mezzo di contrasto idrosolubile), ed la procedura diagnostica di elezione nei pazienti che rifiutano l’endoscopia o qualora l’endoscopia risulti incompleta per mancata osservazione di tutto il colon.
Le limitazioni del clisma a doppio contrasto consistono prevalentemente nella necessit^ di ricorrere all’endoscopia per la biopsia o la rimozione delle lesioni diagnosticate e nell’interferenza con un’eventuale TC che non pu~ essere eseguita prima che siano trascorsi 4-5 giorni circa. Anche il clisma opaco, come la colonscopia, presenta raramente il rischio di perforazione, con necessit^ di intervento chirurgico immediato.
5.2 Esami utili nella stadiazione clinica
Ecografia epatica
Essendo il fegato il principale organo bersaglio delle metastasi a distanza (presenti in circa il 15-20% dei pazienti al momento della prima osservazione), l’ecografia epatica un esame indispensabile nella valutazione clinica pretrattamento. Sotto guida ecografica possibile anche l’esecuzione di biopsie percutanee.
Ecografia transrettale e transvaginale
Non ha valore di accertamento diagnostico di primo livello, ma importante per una stadiazione clinica pretrattamento nei tumori del retto (non pu~ essere eseguita nei tumori stenosanti). L’accuratezza diagnostica varia dal 77 al 93% per lo studio del parametro T, ma inferiore per lo studio del parametro N (sensibilit^ 50%, specificit^ 70%). L’esame molto utile, in presenza di tumori precoci, per decidere la fattibilit^ di un intervento conservativo (escissione transanale, ecc.).
TC addominopelvica
Non ha valore di accertamento diagnostico di primo livello, mentre talora utile per una stadiazione clinica pretrattamento relativa all’estensione locoregionale e alla presenza di metastasi a distanza. L’esame permette una buona definizione del parametro T. La TC ha una bassa accuratezza diagnostica nel definire il parametro N per la possibile presenza di metastasi microemboliche, e presenta la stessa accuratezza diagnostica dell’ecografia per le metastasi epatiche.
Altre indagini
La radiografia del torace un esame indispensabile nella valutazione clinica prechirurgica. In casi selezionati, la radiografia convenzionale pu~ essere integrata dalla TC del torace.
La scintigrafia ossea e la radiografia standard di segmenti scheletrici hanno indicazioni molto selezionate (stadiazione clinica in malattia avanzata, sintomi dolorosi localizzati a livello di circoscritti segmenti scheletrici). Non devono essere utilizzate come indagini di routine.
Nel carcinoma colorettale il dosaggio dei marcatori tumorali non ha finalit^ diagnostiche. La loro determinazione comunque opportuna prima del trattamento per poter contare su un parametro di riferimento durante il successivo follow-up. ι consigliabile il dosaggio del CEA e di uno dei due marcatori mucinici pi importanti (TAG 72 oppure CA 19.9) perchZ il dosaggio combinato di due marcatori riduce la percentuale di falsi negativi.
Verranno proposti alcuni algoritmi diagnostici relativi ai quadri clinici di pi frequente riscontro. Gli algoritmi devono essere letti con flessibilit^, in rapporto alle caratteristiche specifiche di ogni singolo paziente (stadiazione particolare della malattia, patologie associate, et^ del paziente, eccetera). Per il programma di sorveglianza dei soggetti asintomatici si rimanda ai paragrafi 2.3, 2.4 e 2.5.
Paziente con proctorragia
Il primo approccio diagnostico, in presenza di sangue rosso vivo o coagulato, ovvero di materiale ematico trasformato commisto a feci, consiste nell’endoscopia o nel clisma con doppio mezzo di contrasto. Qualora l’emorragia sia acuta e di entit^ tale da indurre o da rendere possibile un’instabilit^ emodinamica, il paziente deve essere ricoverato in ambiente ospedaliero idoneo.
Paziente con anemizzazione
Un’emorragia cronica a stillicidio pu~ indurre un’anemia anche molto grave, pur in assenza di un’importante instabilit^ emodinamica. In particolare, in un paziente anziano con anemia grave deve essere sospettata una neoplasia colica (particolarmente frequente il tumore vegetante del colon destro). Dopo gli esami di laboratorio atti a valutare la gravit^ e il tipo di anemia (in genere ipocromica, microcitica, sideropenica), ed eventualmente dopo la ricerca di sangue occulto nelle feci, necessario eseguire un clisma con doppio mezzo di contrasto o una colonscopia. Trattandosi spesso di pazienti anziani, ed essendo l’eventuale tumore pi frequente nel colon destro, il clisma con doppio mezzo di contrasto , a parit^ di condizioni logistiche, il primo esame strumentale da consigliare.
Paziente con dolore e irregolarit^ dell’alvo (paziente "colitico
In presenza di un quadro clinico meno specificatamente orientato verso una patologia colorettale, l’approccio diagnostico sicuramente pi complesso: gli esami diagnostici di primo livello sono comunque rappresentati dall’esplorazione rettale pi il clisma con doppio mezzo di contrasto e/o l’endoscopia (con eventuale biopsia o polipectomia).
Paziente con quadro clinico di tipo occlusivo
In presenza di un quadro occlusivo (chiusura dell’alvo a gas e feci, distensione addominale, dolori di tipo iperperistaltico, disidratazione), il paziente deve essere ricoverato. In ospedale, contemporaneamente a un trattamento intensivo di riequilibrio idroelettrolitico, dovranno aver luogo in tempi brevi i seguenti esami fondamentali ai fini diagnostici: esplorazione rettale, radiografia dell’addome senza mezzo di contrasto, eventualmente clisma opaco con mezzo di contrasto (in genere idrosolubile) e/o colonscopia.
Paziente con diagnosi nota di colite cronica ulcerosa idiopatica
ι opportuna in questi casi una sorveglianza endoscopica con le seguenti modalit^:
Sempre che sia possibile, i polipi del grosso intestino vanno rimossi per via endoscopica. La rimozione deve essere completa per consentire ai patologi di formulare una precisa valutazione (polipo benigno o maligno; polipectomia oncologicamente completa o non completa).
L’asportazione endoscopica d’un polipo maligno, che rientra nel cancro colorettale stadio A di Dukes, deve essere completa alla valutazione del patologo, con margini sicuramente liberi da infiltrazione neoplastica in tutte le sezioni correttamente orientate, e senza invasione di vasi linfatici. Ove queste condizioni non si realizzino, l’asportazione non completa e al paziente dovr^ essere proposto l’intervento chirurgico. Scelte alternative sono attuabili in condizioni di rischio operatorio elevato.
Colon
La chirurgia radicale per l’adenocarcinoma del colon schematicamente vincolata a due procedure:
Sigma
Per i tumori localizzati al sigma medio o alto, la sigmoidectomia estesa al terzo distale di colon sinistro e al tratto intraperitoneale del retto. L’apice della linfadenectomia all’origine dell’arteria mesenterica inferiore (AMI), eventualmente scheletrizzando l’AMI stessa per conservare l’arteria emorroidaria superiore ( una procedura "datata" ma a volte utile per evitare anastomosi extraperitoneali a pi elevato rischio di deiscenza).
Per i tumori del giunto rettosigmoideo, la resezione distale cade in sede extraperitoneale a livello del terzo medio del retto; l’escissione totale del mesoretto non richiesta in virto della diffusione centripeta di questa localizzazione.
Trova indicazione (anche se consensi non unanimi) la simultanea annessiectomia bilaterale.
Retto extraperitoneale
La strategia chirurgica non pu~ prescindere da alcune considerazioni di estrema importanza:
Sulla base di queste acquisizioni, la chirurgia radicale per il carcinoma del retto extraperitoneale deve prevedere:
Per i tumori del terzo medio e distale trova una indicazione, accanto alla resezione addominoperineale (APR), che conserva un suo ruolo, la conservazione degli sfinteri mediante anastomosi coloanale (CAA) seguita da derivazione temporanea (ileo e colostomia) con ripristino della normale canalizzazione dopo 3-6 settimane.
La chirurgia radicale per cancro del retto deve prevedere, al di l^ della colostomia definitiva che segue all’APR e della derivazione temporanea dopo CAA, altre sequele che riguardano prevalentemente le funzioni urinaria e sessuale. L’incidenza di questi inconvenienti si peraltro ridotta negli ultimi anni grazie alla realizzazione di tecniche chirurgiche "nerve sparing" che mirano alla conservazione delle strutture nervose specifiche (nervi ipogastrici e presacrali e plesso pelvico) senza peraltro interferire con la necessaria radicalit^.
Anche il "nerve sparing" unilaterale pu~ consentire il recupero, precoce o tardivo, delle funzioni urosessuali in una discreta percentuale di casi.
Radioterapia adiuvante del carcinoma del retto
Per radioterapia adiuvante s’intende il trattamento radiante eseguito nei pazienti resecabili in prima istanza. Nell’integrazione terapeutica, la radioterapia trova indicazione negli stadi II-III/B-C, del retto, per i quali appare dimostrata l’efficacia nel ridurre l’incidenza di recidive pelviche. In termini di sopravvivenza non stata ancora dimostrata una sua azione statisticamente significativa; tuttavia si segnala che nella maggior parte degli studi clinici stato constatato un incremento della sopravvivenza nei pazienti trattati con radioterapia adiuvante.
La radioterapia deve essere eseguita mediante acceleratore lineare con fiatoni di alta energia. Il volume bersaglio deve corrispondere alla met^ posteriore della pelvi. La durata del trattamento, abitualmente compresa fra le 3 e le 6 settimane, funzione della dose totale prescritta e delle modalit^ di frazionamento (numero di sedute per settimana).
Il trattamento adiuvante pu~ essere eseguito prima o dopo l’intervento chirurgico. Al momento attuale non ancora definita quale delle due modalit^ (pre o postoperatoria) sia ottimale, anche se c’ una preferenza per la radioterapia postoperatoria nel Nord America e per quella preoperatoria in Europa. La modalit^ postoperatoria permette una miglior selezione dei pazienti candidati all’integrazione tempeutica, mentre la radioterapia preoperatoria gravata da una minore incidenza di effetti collaterali, e pu~ rendere pi probabile un intervento conservativo della funzionalit^ sfinteriale.
La radioterapia postoperatoria dovrebbe avere inizio entro 2-3 mesi dall’atto chirurgico. Ai fini radioterapici importante che dopo la resezione addominoperineale il chirurgo impedisca la discesa delle anse del tenue nel piccolo bacino; ci~ al fine di evitare gli effetti collaterali maggiori dovuti alla radioterapia, anche se sono comunque da prevedere fenomeni acuti, in particolare l’enterite attinica, di regola reversibili.
La radioterapia preoperatoria eseguita con frazionamento tradizionale (5 sedute per settimana) deve essere seguita dal trattamento chirurgico entro 4-8 settimane. Non sono di regola da prevedere importanti effetti collaterali legati al trattamento, e non si registrato ancora un aumento delle complicanze perioperatorie.
L’intensificazione di efficacia della radioterapia mediante la somministrazione concomitante di farmaci antineoplastici o l’uso di frazionamenti non tradizionali attualmente oggetto di studi clinici prospettici.
Tumore del retto localmente avanzato non resecabile
In questa presentazione di malattia, la radioterapia eseguita mediante fotoni di alta energia, associata o meno alla chemioterapia, si propone come trattamento di prima scelta con l’obiettivo di ricondurre la malattia nei limiti della resecabilit^. Rispetto alla terapia preoperatoria neoadiuvante eseguita in pazienti resecabili, in questi casi sono previste dosi e durata superiore, con probabile maggiore incidenza di effetti collaterali.
Colon: chemioterapia adiuvante
Allo stato attuale delle conoscenze, la maggior parte degli autori ritiene che nei pazienti operati con intenti radicali per neoplasia in stadio C di Dukes sia indicato somministrare una chemioterapia a scopo adiuvante: quest’opinione si basa sui risultati ottenuti da alcuni importanti studi clinici randomizzati su larga scala, condotti sia negli Stati Uniti sia in Europa, che hanno mostrato un significativo prolungamento della sopravvivenza libera da malattia e globale mediante l’impiego di svariate modalit^ chemioterapiche (5-fluorouracile intraportale per 7 giorni dopo l’intervento, 5FU per via endovenosa + levamisolo per 12 mesi, 5FU + acido folinico per via endovenosa per 6-12 mesi). Attualmente sono in corso numerosi studi che si propongono di definire quale sia il trattamento ottimale. ι ancora oggetto di dibattito al di fuori di studi clinici controllati se un trattamento chemioterapico nei casi allo stadio B di Dukes possa trovare indicazione.
Retto: chemioterapia adiuvante
Nel carcinoma del retto operato con intenti di radicalit^, alcuni studi hanno indicato l’utilit^ della chemioterapia (sia in termini di riduzione delle recidive locali sia di aumento della sopravvivenza globale) quando associata alla radioterapia postoperatoria. Meno definito il ruolo della chemioterapia neoadiuvante che, in associazione alla radioterapia, ancora oggetto di studi clinici controllati, al di fuori dei quali non possibile formulare suggerimenti comportamentali.
Colonretto: metastasi diffuse
Nei carcinomi colorettali trattati mediante chemioterapia sistemica, la percentuale di risposte obiettive non supera generalmente il 20-30% con una sopravvivenza globale di circa 11-12 mesi. La maggior parte degli esperti concorda per altro sull’opportunit^ di ricorrere a un trattamento chemioterapico sistemico nei pazienti con metastasi a distanza e/o con estensione locoregionale di malattia al di l^ dei limiti di un approccio chirurgico o radioterapico. ι stata infatti dimostrata la possibilit^ di ottenere un rallentamento evolutivo della malattia (vantaggio in sopravvivenza rispetto a pazienti trattati con sola terapia di supporto) con effetti favorevoli sulla qualit^ della vita residua e sui sintomi legati alla malattia. Inoltre, gli effetti collaterali degli schemi chemioterapici pi utilizzati sono di regola contenuti, anche se va sottolineata l’imprevedibilit^ e la potenziale gravit^ di alcune manifestazioni tossiche, soprattutto a livello dell’apparato gastroenterico (mucosite e diarrea); ci~ rende indispensabile che il trattamento venga gestito dall’oncologo medico nell’ambito di strutture idonee, e che vi sia un elevato livello di collaborazione con il medico di famiglia.
Il farmaco maggiormente utilizzato tuttora il 5 fluorouracile; la modalit^ di somministrazione pi attiva rappresentata dall’infusione endovenosa, pi o meno prolungata, mentre appare ormai assodato che l’associazione con agenti "modulatori" (soprattutto acido folinico o metotrexate) in grado di migliorarne, anche se in misura limitata, l’efficacia.
ι evidente che, in considerazione dell’attivit^ tuttora poco soddisfacente dimostrata dalla chemioterapia sistemica, ampio spazio va riservato agli studi clinici controllati miranti a valutare nuove combinazioni o strategie terapeutiche, o farmaci innovativi: tra questi ultimi, di particolare interesse sono il tomudex, l’oxaliplatino, l’irinotecan (CPT 11), la doxifluridina e l’uracil-tegafur (UFT).
L’uso della chemioterapia nei pazienti anziani tuttora al vaglio della ricerca clinica; in particolare resta ancora da chiarire se vadano impiegati regimi terapeutici specificamente disegnati per questi pazienti.
Al momento attuale non esistono dati clinici probanti a favore dell’impiego di agenti immunoterapici nei tumori colorettali.
6.5 Aspetti particolari di trattamento
Recidive pelviche
Non possibile tracciare linee guida omogenee e uniformemente applicabili in tutte le situazioni cliniche di questo tipo. ι opportuno che la strategia terapeutica sia personalizzata alle condizioni cliniche del paziente e alla sede e al volume della recidiva, nonchZ alle caratteristiche dei precedenti atti terapeutici.
La chirurgia merita un ruolo di primo piano quando tecnicamente proponibile, con particolare riferimento alle recidive anastomotiche successive a interventi chirurgici conservativi dello sfintere anale. Se possibile, la chirurgia dovrebbe essere sempre associata in fase preoperatoria o eventualmente postoperatoria alla radioterapia.
Nelle recidive pelviche non anastomotiche la radioterapia di regola la prima scelta, eventualmente con intendimento preoperatorio, anche se raramente seguita da un recupero di operabilit^. In ogni caso il trattamento radiante associato o meno alla chemioterapia si dimostra comunque efficace sotto il profilo sintomatico, con effetto palliativo non di rado duraturo nel tempo.
Metastasi epatiche
La chirurgia costituisce il trattamento di elezione delle metastasi isolate tecnicamente resecabili, e permette di ottenere una sopravvivenza a 5 anni vicina al 30%. Tale indicazione sussiste anche per metastasi multiple (ma in numero non superiore a 3), per le quali possibile raggiungere una sopravvivenza a 5 anni del 20%.
Qualora le localizzazioni epatiche siano in numero superiore a 3 o tecnicamente non resecabili, una possibile opzione terapeutica, accanto alla chemioterapia sistemica, la chemioterapia locoregionale intrarteriosa che, in casi selezionati (interessamento parenchimale non superiore al 50%) e mediante l’impiego dei moderni dispositivi d’infusione, appare in grado di ottenere un’elevata percentuale di risposte obiettive (RC+RP) e un possibile prolungamento della sopravvivenza. Il farmaco attualmente pi utilizzato e la fluorodesossiuridina. Questa strategia terapeutica si basa su solide argomentazioni anatomofisiologiche e farmacologiche, ma trova un suo limite applicativo negli alti costi, nell’elevato livello organizzativo richiesto e nella possibilit^ di complicazioni anche importanti. ι quindi bene arruolare questi pazienti in studi clinici controllati anche per valutare nuovi farmaci o nuove associazioni terapeutiche (per esempio chemioterapia locoregionale in associazione alla sistemica).
ι una neoplasia piuttosto rara con epidemiologia, eziopatogenesi e storia naturale diverse dal cancro colorettale. ι comunque opportuno sottolineare che il trattamento di elezione del carcinoma epidermoide consiste nell’associazione radiochemioterapica, che consente di ottenere una regressione completa del tumore in oltre l’80% dei pazienti. La chirurgia, conservativa o pi spesso demolitiva, trova indicazione ogni volta che la risposta al trattamento radiochemioterapico non sia stata completa e nei casi di recidiva.
8.0 Follow-up dopo trattamento con intenti curativi
ι presupposto indispensabile, per ogni corretto follow-up, che in occasione del precedente trattamento "curativo" sia stata esclusa la presenza di altre lesioni neoplastiche sincrone del grosso intestino mediante una pancolonscopia. Inoltre devono ovviamente essere stati eseguiti tutti gli accertamenti diagnostici allo scopo di escludere - nei limiti del possibile - l’esistenza di malattia residua locoregionale o di metastasi a distanza. Nel caso in cui, prima del trattamento con intenti "curativi", un marcatore oncologico (CEA, TAG 72 o CA 19-9) fosse alterato, un controllo post-trattamento dovrebbe documentarne la normalizzazione.
8.1 Follow-up dopo polipectomia completa
La sorveglianza endoscopica si articola in maniera diversa in rapporto al fatto che il polipo rimosso (per via endoscopica o per via transanale chirurgica) fosse adenomatoso benigno o maligno, singolo o multiplo. Nei polipi maligni, il follow-up si differenzia nel caso di polipo sessile o di polipo peduncolato (con relativo livello d’invasione) ed in rapporto alla completezza della polipectomia (margine di resezione libero da infiltrazione neoplastica, invasione dei vasi linfatici, grado di differenziazione). Nella tabella indicato uno schema di follow-up consigliabile dopo polipectomia.
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3 mesi |
6 mesi |
1 anno |
3-4 anni |
ogni 5 anni |
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Adenoma singolo |
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Adenomi multipli |
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Polipo maligno |
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(*) sorveglianza endoscopica della sede della polipectomia (nel colon sinistro sufficiente una rettosigmoidoscopia).
Tabella 1 Follow-up endoscopico (pancolonscopia) In pazienti sottoposti a polipectomia (si considera acquisito il dato di assenza, documentata con colonscopia, di lesioni neoplastiche sincrone in occasione della prima osservazione)
Un follow-up pi intensivo pu~ essere indicato in casi selezionati (polipo maligno, soprattutto se non sono sicuramente soddisfatti i criteri patologici di rimozione completa, adenoma sessile voluminoso, eccetera).
Dopo polipectomia completa di un polipo maligno, gli obiettivi della sorveglianza endoscopica sono il riconoscimento nel primo anno di una recidiva locale e, negli anni successivi, l’asportazione di nuovi polipi ed il riconoscimento precoce di un eventuale tumore primario metacrono.
Il follow-up dopo trattamento chirurgico radicale di un carcinoma colorettale precoce (T1 N0 M0) pu~ essere solo endoscopico con uno schema analogo a quello consigliabile nella polipectomia completa di un polipo maligno (colonscopia a un anno e successivamente, in caso di negativit^, a 3-4 anni, e poi ogni 5 anni).
8.2 Follow-up dopo trattamento radicale di un carcinoma colorettale
Una strategia ideale di follow-up dovrebbe conseguire i seguenti obiettivi:
Dopo trattamento con intenti curativi di un carcinoma colorettale in stadio B e C di Dukes, il follow-up - non esistendo nella pratica chirurgica una strategia standard di documentata efficacia - potrebbe essere impostato secondo gli schemi proposti nelle tabelle.
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Mesi dopo il trattamento |
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3 |
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18 |
24 |
36 |
48 |
60 |
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Visita clinica * |
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CEA (± TAG o Ca 19.9) ** |
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Colonscopia o clisma d.c. |
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Rx torace |
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Eco epatica |
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* La visita clinica comprende anche l’esecuzione di esplorazione digitale del retto.
** Controlli CEA+TAG o Ce 19.9 nel caso di marcatori elevati prima del trattamento. Nel caso di marcatori normali prima del trattamento, il follow-up dovrebbe prevedere controlli meno frequenti e limitatamente al CEA.
Tabella 2 Schema di follow-up dopo trattamento curativo (chirurgia radicale con o senza radiochemioterapia precauzionale) per carcinoma del colon (Dukes B-C)
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Mesi dopo il trattamento |
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3 |
6 |
12 |
18 |
24 |
36 |
48 |
60 |
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| Visita clinica * |
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| CEA (± TAG o Ca 19.9) ** |
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| Rettosigmoidoscopia |
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| Colonscopia o clisma d.c. |
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| Rx torace |
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| Eco epatica |
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| TC pelvica *** |
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* La visita clinica comprende anche l’esecuzione di esplorazione digitale dei retto.
** Controlli CEA+TAG o Ce 19.9 nel caso di marcatori elevati prima dei trattamento. Nel caso di marcatori normali prima dei trattamento, il follow-up dovrebbe prevedere controlli meno frequenti e limitatamente al CEA.
*** La TC a tre mesi viene effettuata per ricavare una valutazione di controllo a cicatrizzazione avvenuta.
Tabella 2 schema di follow-up dopo trattamento curativo per carcinoma dei retto (Dukes B-C).
La strategia dovrebbe comunque essere flessibile, adattandosi alle caratteristiche particolari di ogni singolo paziente.
Nei pazienti in cui si dovesse osservare un incremento dei marcatori oncologici (CEA, TAG 72 o CA 19-9) senza evidenza clinica o strumentale di malattia, consigliabile l’esecuzione, in centri diagnostici oncologici adeguati, di una immunoscintigrafia con relativi anticorpi monoclonali.
In pazienti sintomatici sono ovviamente da eseguire tutte le indagini opportune per la diagnosi di recidiva. In particolare nel follow-up di un paziente trattato per carcinoma del retto, in presenza di sintomi o in loro assenza come indagine di secondo livello, l’ecografia transrettale o transvaginale presenta un’elevata accuratezza diagnostica.
ι opportuno che chi esegue il follow-up abbia adeguata esperienza oncologica e adeguate motivazioni. Dovendo essere un rapporto continuativo con il paziente opportuno il coinvolgimento del medico di famiglia.
La strategia di follow-up di media intensit^, proposta nelle tabelle 2 e 3, in genere gradita dal punto di vista psicologico da parte dei pazienti e favorisce lo stabilirsi di un utile rapporto di serena e consapevole fiducia del paziente nel centro specialistico di riferimento e, pi in generale, nel nostro Servizio Sanitario.
Durante le visite di follow-up il paziente deve, con adeguate informazioni, essere educato a riconoscere precocemente eventuali segni e sintomi di recidiva o di nuovo tumore primario.
In assenza di uno schema standard di follow-up di documentata efficacia, sarebbe opportuno avviare studi prospettici multicentrici randomizzati che, attraverso un confronto tra le diverse possibilit^, consentano di determinare la strategia pi utile.
Sono stati sinteticamente riportati finora i dati acquisiti con ragionevole certezza sui tumori del grosso intestino, allo scopo di tracciare le linee guida diagnostiche e terapeutiche.
Questo paragrafo dedicato a una sintesi delle direzioni future emergenti dalle ricerche in corso. ι auspicabile che in tempi brevi molte delle prospettive accennate possano diventare di uso comune presso le Unit^ Sanitarie italiane; al momento attuale, tuttavia, questi nuovi metodi vanno etichettati come sperimentali, e il reale vantaggio di essi nella gestione dei pazienti ancora da dimostrare.
La TC spirale consente di realizzare un numero maggiore di sezioni in un tempo molto ridotto, con la possibilit^ di ricostruzione tridimensionale delle immagini. Nel caso del colon possibile, previa insufflazione gassosa, la colonscopia TC nella quale la ricostruzione tridimensionale riguarda la superficie interna del viscere e consente la contemporanea visione del versante extraluminale. La sensibilit^ tale da mettere in evidenza anche piccoli polipi con il vantaggio della non invasivit^. Ovviamente la colonscopia TC non potr^ consentire prelievi bioptici.
ι anche prevedibile un miglioramento delle tecniche di risonanza magnetica attraverso l’impiego di "bobine dedicate" sia di tipo endorettale (gi^ adesso impiegate con successo nello studio della prostata) che di tipo "phases array", che dovrebbero consentire una migliore risoluzione spaziale e un rapporto segnale-rumore pi elevato.
L’ecografia epatica intraoperatoria dovr^ trovare maggiore impiego nella chirurgia del fegato (nella fase "decision making"), essendo in grado di svelare l’eventuale presenza di riprese epatiche non diagnosticate in fase preoperatoria, e di precisare le caratteristiche e i rapporti delle metastasi con le strutture biliovascolari ai fini della perfetta impostazione tattica dell’intervento.
Le nuove tecniche radioisotopiche di medicina nucleare si basano sull’impiego di anticorpi monoclonali diretti contro antigeni espressi da questi tumori (CEA, TAG 72) e marcati con isotopi adatti a scopo diagnostico o terapeutico.
L’immunoscintigrafia si esegue somministrando anticorpi marcati con 131I, 111In o 99mTc. La tecnica presenta il vantaggio di poter esplorare l’intero organismo con una sola iniezione d’isotopo e di anticorpo. Inoltre, possibile evidenziare lesioni occulte, cio non documentate o documentabili con altri metodi d’immagine. La principale indicazione all’immunoscintigrafia la situazione in cui si verifica un progressivo incremento dei livelli di marcatori tumorali (solitamente nel corso del follow-up) in assenza di segni clinici o strumentali di ripresa di malattia.
La PET (Tomografia ad Emissione di Positroni) utilizza il FDG- 18 (fluoro-2-desossiglucosio), che viene fissato maggiormente nel tessuto neoplastico rispetto a quello normale. ι possibile pertanto, attraverso l’uso di questo tracciante, identificare localizzazioni anche di piccole dimensioni (inferiori a 1 cm) in tutti i distretti corporei.
La radioimmunoterapia - che utilizza anticorpi monoclonali anti-CEA o anti-TAG 72 coniugati con isotopi a effetto citolitico (131I, 90Y, 186Re) - rappresenta un’interessante prospettiva per ottenere, in associazione con le pi comuni tecniche terapeutiche, un pi completo controllo dei tumori colorettali. Dalla letteratura disponibile sembra che il trattamento sia ben tollerato e che possa essere ripetuto a cicli sino a 4-6 volte, riuscendo cos' a far giungere al bersaglio neoplastico dosi radianti sicuramente citolitiche (superiori a 2.500 cGy).
9.3 La chemioembolizzazione e alcolizzazione delle metastasi epatiche
Sono metodi gi^ impiegati con successo negli epatocarcinomi, e attualmente oggetto di studi clinici nel trattamento delle metastasi epatiche di origine colorettale. Non ancora possibile definire le possibili indicazioni nella pratica clinica corrente.
9.4 La fotocoagulazione laser interstiziale
Si basa sulla distruzione del tessuto tumorale mediante ipertermia luminosa fornita da laser Nd-YAG. Sembra trattarsi di una procedura sicura e priva di rilevanti complicanze, con massima efficacia per le lesioni inferiori ai 3 cm, ma utilizzabile a scopo citoriduttivo anche per lesioni pi estese.
Numerosi nuovi farmaci sono attualmente oggetto di studi clinici nella terapia medica del cancro colorettale. Fra questi, il tomudex, potente inibitore della TS (timidilato sintetasi); l’oxaliplatino, che possiede efficacia simile a quella del 5FU in monochemioterapia e pu~ essere associato ad AF+5FU, con possibilit^ di un incremento di attivit^; l’irinotecan (o CPT 11), attivo anche in pazienti resistenti al 5FU e attualmente valutato in associazione alle fluoropirimidine o al tomudex.
9.6 Radioterapia intraoperatoria
Consiste nella somministrazione di una dose elevata mediante elettroni di alta energia, in singola frazione, direttamente sulla neoplasia o sul letto tumorale esposti durante l’intervento chirurgico, evitando l’irradiazione dei tessuti sani che possono essere allontanati dal fascio attraverso opportuni collimatori e/o altri dispositivi ad hoc.
Il controllo locale della neoplasia rettale aumenta in funzione della dose somministrata. I dosaggi elevati sono comunque limitati dalla tolleranza dei tessuti circostanti non coinvolti dalla neoplasia. Il trattamento intraoperatorio consente d’incrementare l’indice terapeutico.
9.7 Trattamento conformazionale con fotoni e adroni
ι un trattamento radioterapico ottimizzato morfologicamente e dosimetricamente sul volume bersaglio, attraverso la sagomatura variabile del fascio in corso d’irradiazione. Concorrono allo sviluppo di questo metodo:
L’obiettivo di questa modalit^ personalizzare per ogni singola presentazione di malattia la distribuzione della dose all’interno del paziente, al fine di somministrare la dose terapeutica rispettando i tessuti sani.
9.8 Chirurgia radioimmunoguidata
La chirurgia radioimmunoguidata (RIGS) si propone la rilevazione intraoperatoria di focolai neoplastici occulti alle tradizionali procedure diagnostiche pre ed intraoperatorie.
Il metodo si basa sulla localizzazione intratumorale di un anticorpo monoclonale (CC49), radiomarcato con 125I, che alcuni giorni prima dell’intervento chirurgico programmato viene iniettato in vena. Sar^ cos' possibile, nel corso dell’intervento operatorio, rilevare la radioattivit^ mediante una sonda gamma, e localizzare eventuali focolai neoplastici occulti. A tutt’oggi alcuni studi clinici hanno provato la sicurezza e l’utilit^ della somministrazione di CC49 radiomarcato per la RIGS. In particolare, il rischio di una sottostadiazione pre ed intraoperatoria (con procedure convenzionali) emerso in circa un terzo dei casi sottoposti a RIGS, con recupero di siti neoplastici in corrispondenza del legamento gastroepatico, di linfonodi retroperitoneali, ovaie, intestino tenue, omento, peritoneo parietale e pelvi. Queste informazioni intraoperatorie possono modificare significativamente la strategia chirurgica e anche quella adiuvante, sulla base di una pio corretta stadiazione patologica.
10.0 Bibliografia di riferimento
Epidemiologia e fattori di rischio
1. Atkin W.S., Cuzick J., Northover J.M.A., Whynes D.K.
Prevention of colorectal cancer by once-only-sigmoidoscopy
Lancet, 341: 736-740, 1993
2. Boland C.R.
The biology of colorectal cancer. Implications for pre-treatment and
follow-up management
Cancer, 71: 4180-86, 1993.
3. Bulow S.
Familial polyposis coli
Dan. Med. Bull., 34: 1-15, 1987.
4. Bulow S., Alm T., Fausa O., Hultcrantz R., Jarvinen
H., Vasen H
Duodenal adenomatosis in familial adenomatous polyposis
Int. J. Colorectal Dis., 10: 43-46, 1995.
5. Burt R.W., Bishop D.T., Lynch H.T., Rozen P., Winawer
S.J.
Risk and surveillance of individuals with heritable factors for colorectal
cancer
Bull. World Health Organ., 68: 655-665, 1990.
6. Campbell W.J., Spence R.A.J., Parks T.G.
Familial adenomatous polyposis
Br. J. Surg., 81: 1722-33, 1994.
7. De Pietri S., Sassatelli R., Roncucci L., Bertoni G.,
Landi P., Sabadini G., Tansini P., Cavallini G., Cantoni E., Mareni C.,
et al.
Clinical and biologic features of adenomatosis coli in Northern Italy
Scand. J. Gastroenterol., 30: 771-79, 1995.
8. Giardiello F.M., Krush A.J., Petersen G.M., Booker
S.V., Kerr M., Tong L.L., Hamilton S.R.
Phenotypic variability of familial adenomatous polyposis in 11 unrelated
families with identical APC gene mutation
Gastroenterology, 106: 1542-47, 1994.
9. Haggitt R.C., Glotzbech R.E., Soffer E.E., Wruble L.D.
Prognostic factors in colorectal carcinomas arising in adenomas: implications
for lesions removed by endoscopic polypectomy
Gastroenterology, 89: 328-336, 1985.
10. Haggitt R.C., Reid B.J.
Hereditary gastrointestinal polyposis syndromes
Am. J. Surg. Pathol., 10: 871-77, 1986.
11. Lynch H.T., Smyrk T., Lynch J., Fitzgibbons R. Jr.,
Lanspa S., McGinn T.
Update on the differential diagnosis, surveillance and management of
Hereditary Non-polyposis Colorectal Cancer
Eur. J. Cancer. 31A: 1039-46, 1995.
12. Lynch H.T., Smyrk T.C., Watson P., Lanspa S.J., Lynch J.F., Lynch P.M., Cavalieri R.J., Boland C.R. AA
Genetics, natural history, tumor spectrum, and pathology
of Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer: an update review
Gastroenterology, 104: 1535-49, 1993.
13. Mandel J.S., Bond J.H., Church T.R., Snover D.C.,
Bradley G.M., Schuman L.M., Ederer F.
Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult
blood. Minnesota Colon Cancer Control Study.
N. Engl. J. Med., 328: 1365-1371, 1993.
14. Petersen G.M.
Genetic epidemiology of colorectal cancer
Eur. J. Cancer, 31A: 1047-50, 1995.
15. Ponz De Leon M.
Prevalence of Hereditary Non-polyposis Colorectal Carcinoma (HNPCC)
Ann. Med., 26: 209-14, 1994.
16. Taylor P.R., Dawsey S.M., Hu N., Albanes D., Wu M.
Nutritional intervention to prevent hereditary cancer
J. Natl. Cancer Inst. Monogr., 17: 43-47, 1995.
17. Toribara N.W, Sleisenger M.H.
Screening for colorectal cancer
N. Engl. J. Med., 332: 861-67, 1995.
18. Winawer S.J., St John D.J., Bond J.H., Rozen P., Burt
R.W., Waye J.D., Kronborg O., O'Brien M.J., Bishop D.T., Kurtz R.C., et
al.
Prevention of colorectal cancer: guidelines based on new data. WHO
Collaborating Center for the Prevention of Colorectal Cancer.
Bull. World Health Organ., 73: 7-10, 1995
Anatomia patologica
1. Bauer K.D., Bagwell C.B., Giaretti W, Melamed M., Zarbo
R.J, Witzig T.E., Rabinovitch P.S.
Consensus review of the clinical utility of DNA flow cytometry in colorectal
cancer
Cytometry, 14: 486-491, 1993.
2. Goh H.S., Chan C.S., Khine K., Smith D.R.
P53 and behaviour of colorectal cancer
Lancet, 344: 233-234, 1994.
3. Minsky B.D., Mies C., Recht A., Rich A., Rich T.A.,
Cheffey J.T.
Resectable adenocarcinoma of the rectosigmoid and rectum II The influence
of blood vessel invasion
Cancer, 61: 1417-1424, 1988.
4. Morson B.C., Dawson J. (Eds.)
Gastrointestinal Pathology, 2nd, Edimburg
Blackwell Scientific Pub., 1979.
5. Quirke P., Durdey P., Dixon M.F., Williams N.S.
Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadeguate surgical
resection. A histopathological study of lateral tumor spread and surgical
excision.
Lancet, 2: 996-999, 1986.
6. Vogelstein B.
Genetic alterations in colorectal tumors
Adv. Oncol., 7: 3-6, 1991.
Diagnosi
1. Andreoni B., Setti Carraro P.
Neoplasie del colon e del retto
In: V. Staudacher, U. Veronesi, B. Andreoni, A. Costa (Eds): Manuale
di Oncologia Chirurgica Masson, pp. 495-528, 1994.
2. Ferrucci J.T.
Screening for colon cancer: programs of the American College of Radiology.
AJR Am. J. Roentgenol., 160: 999-1003, 1993.
3. Hawes H.R., Wiersema M.J.
Role of endoscopy in the staging of colorectal carcinoma
Endoscopy, 25: 101-107, 1993.
4. Moss A.A.
Imaging of colorectal carcinoma
Radiology, 170: 308-310, 1989.
5. Nielsen B.M., Qvitzau S., Pederson J.F.
Detection of pericolonic lymph nodes in patients with colorectal cancer
AJR Am. J. Roentgenol., 161: 57-60, 1993.
6. Ott D.J.
Role of the barium enema in colorectal carcinoma
Radiol. Clin. North Am., 31: 1293-1313, 1993.
7. Rosch T., Lorenz R., Classen M.
Endoscopic ultrasonography in the evaluation of colon and rectal disease
Gastrointest. Endosc., 36: S33-39, 1990.
8. Thompson W.M., Trenkner S.W.
Staging colorectal carcinoma
Radiol. Clin. North Am., 32: 25-37, 1994.
9. Trenkner S.W., Thompson W.M.
Imaging of recurrent carcinoma of the gastrointestinal tract.
Radiol. Clin. North Am., 31: 1255-1264, 1993.
Trattamento
1. Meta-analysis of randomized trials testing the
biochemical modulation of fluorouracil by methotrexate in metastatic colorectal
cancer. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project.
J. Clin. Oncol, 12: 960-969, 1994.
2. Anderson N., Lokich J.J.
Controversial issues in 5fluorouracil infusion use. Dose intensity,
treatment duration, and cost comparisons
Cancer, 70 (suppl. 4): 998-1002, 1992.
3. Aschele C., Sobrero A., Faderan M.A., Bertino J.R.
Novel mechanism of resistance to 5fluorouracil in human colon cancer
(HCT-8) sublines following exposure to two different clinically relevant
dose schedules
Cancer Res., 52: 1855-1864, 1992.
4. Bosset J.F., Horiot J.C.
Adjuvant treatment in the curative management of rectal cancer: a critical
review of the results of clinical randomised trials
Eur. J. Cancer, 29A: 770-774, 1993.
5. Botti C., Cosimelli M., Impiombato F.A., Giannarelli
D., Casaldi V., Wappner G., Consolo S., Casale V., Cavaliere R.
Improved local control and survival with the sandwich technique of
pelvic radiotherapy for resectable rectal cancer: A retrospective multivariate
analysis
Dis. Colon Rectum, 37: S6-15, 1994.
6. Brook J.
Fluorouracil and low-dose leucovorin versus fluorouracil and highdose
leucovorin. What is the real cost? What is the answer?
J. Clin. Oncol., 13: 1830-1831, 1995.
7. Cavaliere F., Pemberton J.H., Cosimelli M., Fazio V.W.,
Beart R.W.
Coloanal anastomosis for rectal cancer: long-term results at the Mayo
and Cleveland Clinics
Dis. Colon Rectum, 38: 807-712, 1995.
8. Cavaliere R., Tedesco M., Giannarelli D., Aloe L.,
Perri R., Di Filippo E., Crecco I., Gabrielli E., Cosimelli M., Stipa
S.
Radical surgery in rectal cancer patients: what does it mISBNtoday?
J. Surg. Oncol. Suppl., 2: 24-31, 1991.
9. Chan A., Wong A., Langevin J., Khoo R.
Preoperative concurrent 5-Fluorouracil infusion, mitomycin C and pelvic
radiation therapy in tethered and fixed rectal carcinoma.
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 25: 791-799, 1993.
10. Chari R.S., Tyler D.S., Anscher M.S., Russell L.,
Clary B.M., Hathorn J., Seigler H.F.
Preoperative radiation and chemotherapy in the treatment of adenocarcinoma
of the rectum
Ann. Surg., 221: 778-787, 1995.
11. Chen E.T., Mohiuddin M., Brodovsky H., Fishbein G.,
Marks G.
Downstaging of advanced rectal cancer following combined preoperative
chemotherapy and high dose radiation
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 30: 169-175, 1994.
12. Di Costanzo F, Bartolucci R., Sofra M., et al.
5fluorouracil alone versus high dose folinic acid and 5FU in advanced
colorectal cancer. A randomized trial of the Italian Oncology Group for
Clinical Research.
Proc. ASCO, 8: 410, 1989.
13. Enker W.E.
Potency, cure and local control in the operative treatment of rectal
cancer
Arch. Surg., 127: 1396-1402, 1992.
14. Frykholm G.J., Glimelius B., Pahlman L.
Preoperative or postoperative irradiation in adenocarcinoma of the
rectum: final treatment results of a randomized trial and an evaluation
of late secondary effects
Dis. Colon Rectum, 36: 564-572, 1993.
15. Prolongation of disease-free interval in surgical
treated rectal carcinoma. Gastrointestinal Tumor Study Group
N. Engl. J. Med., 312: 1465-1472, 1985.
16. Gayowski T.J., Iwatsuki S., Madariaga J.R., Selby
R., Todo S., Irish W., Starzl T.E.
Experience in hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis
of clinical and pathologic risk factors. Surgery, 116: 703-711, 1994.
17. Heald R.J.
Rectal cancer: the surgical options
Eur. J. Cancer, 31A: 1189-1192, 1995.
18. Hill M., Norman A., Cunningham D., Findlay M., Nicolson
V., Hill A., Iveson A., Evans C., Joffe J., Nicolson M., et al.
Royal Marsden phase III trial of fluorouracil with or without interferon
alpha-2b in advanced colorectal cancer
J. Clin. Oncol., 13: 1297-1302, 1995.
19. Karanjia N.D., Corder A.P., Bearn P., Heald R.J.
Leakage from stapled low anastomosis after total mesorectal excision
for carcinoma of the rectum
Br. J. Surg., 81: 1224-1226, 1994.
20. Kohne C.H., Wilke H., Hecker H., Schoffski P., Kaufer
C., Rauschecker H., Andreesen R., Ohl U., Lange H.J., Klaassen U., et
al. AAAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAA
AAAAA A A A A A A A A A A A Interferon alpha does not improve the antineoplastic efficacy of
high-dose infusional 5fluorouracil plus folinic acid in advanced colorectal
cancer
Ann. Oncol., 6: 461-466, 1995.
21. Krook J.E., Moertel C.G., Gunderson L.L., Wieand H.S.,
Collins R.T., Beart R.W., Kubista T.P., Poon M.A., Meyers W.C., Mailliard
J.A., et al.
Effective surgical adjuvant therapy for high risk rectal carcinoma
N. Engl. J Med., 324: 709-715, 1991.
22. Marsoni S.
Fluorouracil and folinic acid in colon cancer. IMPACT Investigators
Lancet, 345: 1582-1583, 1995.
23. Labianca R., Pancera G., Aitini E., Barni S., Beretta
A., Beretta G.D., Cesana B., Comella G., Cozzaglio L., Cristoni M., et
al. A A A A A A A A A A A A A A
A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A Folinic
acid + 5fluorouracil (5FU) versus equidose 5FU in advanced colorectal
cancer. Phase III study of GISCAD (Italian Group for the Study of Digestive
Tract Cancer)
Ann. Oncol., 2: 673-679, 1991.
24. Lopez M.J., Monafo W.W.
Role of extended resection in the initial treatment of locally advanced
colorectal carcinoma
Surgery, 113: 365-372, 1993.
25. Machi J., Isomoto H., Kurohiji T., Yamashita Y., Shirouzu
K., Kakegawa T., Sigel B., Zaren H.A., Sariego J.T.
Accuracy of intraoperative ultrasonography in diagnosing liver metastasis
from colorectal cancer: evaluation with postoperative follow-up results
World J. Surg., 15: 551-556, 1991.
26. Moertel C.G.
Chemotherapy for colorectal cancer
N. Engl. J. Med., 330: 1136-1142, 1994.
27. Moertel C.G., Fleming T.R., Macdonald J.S., Haller
D.G., Laurie J.A., Goodman P.J., Ungerleider J.S., Emerson W.A., Tormey
D.C., Glick J.H., et al.
Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon
carcinoma
N. Engl. J. Med., 322: 352-358, 1990.
28. NIH Consensus Conference on Adjuvant Therapy for
Patients with Colon and Rectal Cancer
JAMA, 264: 1444-1450, 1990.
29. Nobile M.T., Vidili M.G., Sobrero A., et al.
5fluorouracil alone or combined with high-dose folinic acid in advanced
colorectal cancer patients: a randomized trial
Proc. ASCO, 7: 97, 1988.
30. O'Connell M.J., Martenson J.A., Wieand H.S., Krook
J.E., Macdonald J.S., Haller D.G., Mayer R.J., Gunderson L.L., Rich T.A..
Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted
infusion of fluorouracil with radiation therapy after curative surgery
N. Engl. J. Med., 331: 502-507, 1994.
31. Paty P.B., Enker W.E., Cohen A.M., Lauwers G.Y.
Treatment of rectal cancer by low anterior resection with coloanal
anastomosis
Ann. Surg., 219: 365-373, 1994.
32. Petrelli N., Douglass H.O. Jr., Herrera L., Russell
D., Stablein D.M., Bruckner H.W., Mayer R.J., Schinella R., Green M.D.,
Muggia F.M., et al.
The modulation of fluorouracil with leucovorin in metastatic colorectal
carcinoma. A perspective randomized phase III trial
J. Clin. Oncol., 7: 1419-1426, 1989.
33. Picciocchi A., Coco C., Magistrelli P., Roncolini
G., Netri G., Mattana C., Cellini N., Valentini V., De Franco A., Vecchio
F.M., et al.
Concomitant preoperative radiochemotherapy in operable locally advanced
rectal cancer
Dis. Colon Rectum, 37: 69-72, 1994.
34. Piedbois P., Buyse M., Gray R., et al.
Portal vein infusion is an effective adjuvant treatment for patients
with colorectal cancer
Proc. ASCO, 14: 192 (Abs.), 1995.
35. Rich T.A., Gunderson L.L.
Radical non-operative management of early rectal cancer
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 31: 677-678, 1995.
36. Steele G. Jr.
Advances in the treatment of early to late-stage colorectal cancer:
20 years of progress
Ann. Surg. Oncol., 2: 77-88, 1995.
37. Labianca R., Cascinu S., Frontini L., Barni S., Fiorentini
G., Comella G., Zaniboni A., Gottardi O., Arnoldi E., Oliani C., Duro
M., Pavanato G., Martignoni G., Raina A., Piazza E., Dallavalle G., Valsecchi
R., Pancera G., Luporini G.S., et al.
High-dose versus low-dose L-leucovorin as a modulator 5-day-5fluorouracil
in advanced colorectal cancer: a GISCAD phase III study
Ann. Oncol., 8: 169-174, 1997.
38. Williams N.S., Durdey P., Johnston D.
The outcome following sphincter-saving resection and abdomino-perineal
resection for low rectal cancer
Br. J. Surg., 72: 595-598, 1985.
39. Wolmark N., Rockette H., Fisher B., Wickerham D.L.,
Redmond C., Fisher E.R., Jones J., Mamounas E.P., Ore L., Petrelli N.J.,
et al.
The benefit of leucovorin modulated fluorouracil as postoperative adjuvant
therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjiuvant
Breast and Bowel Project protocol C-03
J. Clin. Oncol., 11: 1879-1887, 1993.
Follow-up
1. Audisio R.A., Setti-Carraro P., Segala M., Capko D.,
Andreoni B., Tiberio G.
Follow-up in colorectal cancer patients: a cost benefit analysis
Ann. Surg. Oncol., 3: 349-357, 1996.
2. Moertel C.G., Fleming T.R., Macdonald J.S., Haller
D.G., Laurie J.A., Tangen C.
An evaluation of the CEA test for monitoring patient with resected
colon cancer
JAMA, 270: 943-947, 1993.
3. Vernava A.M. 3rd, Longo W.E., Virgo K.S., Coplin M.A.,
Wade T.P., Johnson F.E.
Current follow-up strategies after resection of colon cancer. Results
of a survey of Members of the ASCRS
Dis. Colon Rectum, 37: 573-583, 1994.
Direzioni future
1. Cunningam D., Zaleberg J., Rath U., et al.
Tomudex (ZD 1694) has a higher response rate and significantly lower life-threatening
toxicity than 5fluorouracil and leucovorin in advanced colorectal cancer:
first results of a large international phase III study
Proc. International Chemotherapy Conference, Montreal, July (Abs.), 1995.
2. Gunderson L., Nelson H., Mortenson J., et al.
Locally advanced primary and rucurrent colorectal cancer. Disease control
and survival with IOERT containing regimens
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 32: 2009 (Abs.), 1995.
3. Lang E.K., Brown C.L. Jr.
Colorectal metastases to the liver: selective chemoembolization
Radiology, 189: 417-422, 1993.
4. Loizou L., Grigg D., Boules P., Bown S.
Endoscopic Nd: YAG laser treatment of rectosigmoid cancer
Gut, 31: 812-816, 1990.
5. Edward W., Martin Jr. (Ed.)
Radioimmunoguided surgery (RIGS) in the detection and treatment of
colorectal cancer
Austin: R.G. Landes Company, 1994.
6. Kohne C.H., Hiddemann W., Schuller J., Weiss J., Lohrmann
H.P., Schmitz-Hubner U., Bodenstein H., Schober C., Wilke H., Grem J.,
et al.
Failure of orally administered dipyridamole to enhance the antineoplastic
activity of fluorouracil in combination with leucovorin in patients with
advanced colorectal cancer: a prospective randomized trial
J. Clin. Oncol., 13: 1201-128, 1995.
7. Weinstein G.D., Rich T.A., Shumate C.R., Skibber J.M.,
Cleary K.R., Ajani J.A., Ota D.M.
Preoperative infusional chemoradiation and surgery with or without
an electron beam intraoperative boost for advanced primary rectal cancer
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 32: 197-204, 1995.
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